Тайверб: инструкция, применение, цена

›› Лапатиниб* (Lapatinib*)

05.08.2010

Tyverb

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
лапатиниба дитосилата моногидрат	405 мг
(соответствует содержанию лапатиниба основания — 250 мг)
вспомогательные вещества: МКЦ; повидон К30; натрия карбоксиметилкрахмал (тип А); магния стеарат; краситель Opadry желтый  — гипромеллоза, титана диоксид, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172); макрогол 400; полисорбат 80

в блистере 10 шт.; в пачке картонной 7 блистеров; в групповой упаковке 2 пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой овальной формы, двояковыпуклые, желтого цвета. Одна сторона таблетки гладкая, на другой — выгравирована надпись «GS XJG».

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Всасывание. Абсорбция после приема внутрь — неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности АUC — около 70%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0,25 ч (диапазон — 0–1,5 ч). С_mах достигается примерно через 4 ч после приема.
C_max в равновесном состоянии при ежедневном приеме 1250 мг составляет в среднем 2,43 (1,57–3,77) мкг/мл, а АUC — 36,2 (23,4–56) мкг×ч/мл.
Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. AUC возрастает в 3 или 4 раза, C_max — приблизительно в 2,5 и 3 раза при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров соответственно.
Связывание с белками плазмы крови и распределение. Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99%) с альбумином и кислым альфа₁-гликопротеином плазмы крови.
Метаболизм. Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени — CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.
Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3A и CYP2C8 in vitro.
Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.
У здоровых добровольцев, получающих кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3,6 раза, Т_1/2 — в 1,7 раза.
У здоровых добровольцев, получающих карбамазепин (индуктор изофермента CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки в течение 17 дней, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.
Выведение. T_1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6–7 суток приема, T_1/2 в равновесном состоянии составляет 24 ч.
В основном выводится кишечником: 27% — в неизмененном виде; менее 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Особые популяции пациентов
Пациенты с нарушением функции почек. Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.
Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n=8) и тяжелых (n=4) нарушениях функции печени. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг внутрь увеличивается на 56 и 85% у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени соответственно.

Лапатиниб — это новый обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с EGFR (epidermal growth factor receptor — рецептор эпидермального фактора роста, ErbB1) и HER2/neu (human epidermal growth factor receptor — рецептор эпидермального фактора роста человека, ErbB2) рецепторами. Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1 и с ErbB2 рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 мин).
Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2/neu (ErbB2).
Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков ВСRP (breast cancer resistance protein — белок резистентности рака молочной железы) — ABCGI (ATP-binding cassette subfamily G1 — АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), P-гликопротеина и ABCB1 (ATP-binding cassette subfamily B1 — АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Также in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, а также препаратов, обладающих противоопухолевой активностью, пока не известно.
Клиническая эффективность и безопасность
Сочетанная терапия лапатинибом и капецитабином
Согласно результатам исследований, лапатиниб является активным веществом при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. Результаты исследования показали что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ErbB2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии, достоверно и значимо снижает риск прогрессии заболевания.
Были выявлены тенденции к улучшению показателя выживаемости и снижению риска летального исхода.
Комбинация лапатиниба и летрозола
Согласно результатам исследований применения лапатиниба в комбинации с летрозолом для лечения положительной по эстрогеновым и/или прогестероновым рецепторам распространенной или метастазирующей опухоли молочной железы с гиперэкспрессией HER2 у женщин в постменопаузе, была доказана эффективность комбинации лапатиниба и летрозола по сравнению с монотерапией летрозолом в отношении показателя безрецидивной выживаемости и клинического ответа на лечение.

распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией HER2: в составе сочетанной терапии с капецитабином у пациентов с распространенной и/или метастазирующей опухолью молочной железы с гиперэкспрессией HER2, ранее получавших терапию, включавшую антрациклины, таксаны и трастузумаб;
гормоночувствительная распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией HER2: в комбинации с ингибитором ароматазы для лечения пациентов с гормоночувствительной распространенной и/или метастазирующей опухолью молочной железы с гиперэкспрессией HER2.

повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата;
беременность;
период кормления грудью;
детский возраст (отсутствие опыта применения).
С осторожностью:
состояния, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности;
нарушения функции печени умеренной или тяжелой степени (7 баллов и более по шкале Чайлд-Пью);
возраст старше 65 лет;
тяжелая почечная недостаточность;
одновременный прием с индукторами или мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, грейпфрутовым соком;
одновременный прием с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4;
одновременный прием с лекарственными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном;
одновременный прием с лекарственными препаратами, повышающими рН желудочного сока (снижение растворимости и абсорбции лапатиниба).

Неизвестны случаи применения лапатиниба во время беременности. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, а также необходимости прерывания наступившей беременности в период лечения лапатинибом.
Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах, но, в то же время, был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии в дозах, токсичных для матери.
Неизвестно, выводится ли лапатиниб в грудное молоко. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.

Безопасность лапатиниба оценивалась как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином, а также в комбинации с летрозолом. Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто — >1/10; часто — >1/100, <1/10; нечасто — >1/1000, <1/100; редко — >1/10000, <1/1000; очень редко — <1/10000, включая отдельные случаи.
Монотерапия лапатинибом
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось примерно у 1% пациентов: в 75% случаев — бессимптомное течение; разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. Симптоматическое течение наблюдалось у 0,2% пациентов; симптомы включали: одышку, сердечную недостаточность, сердцебиение.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — интерстициальная болезнь легких/пневмонит.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея (которая может приводить к дегидратации, однако в большинстве случаев диарея 1-й или 2-й степени не приводила к отмене препарата), тошнота, рвота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гипербилирубинемия, гепатотоксичность.
Повышение концентрации билирубина возможно вследствие угнетения лапатинибом конъюгации в печени ОАТР1В1 (полипептид, переносящий органические анионы 1В1) или угнетения выделения билирубина с желчью посредством Р-гликопротеина или BCRP.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь (включая акнеформный дерматит, в большинстве случаев проходящий, не требующий отмены препарата); часто — поражение ногтей, включая паронихию.
Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.
Со стороны организма в целом: очень часто — слабость.
Лапатиниб в комбинации с капецитабином
Дополнительно к выше описанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения лапатиниба и капецитабина с частотой выше 5% по сравнению с монотерапией капецитабином.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диспепсия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сухость кожи.
Нежелательные реакции, регистрировавшиеся при применении лапатиниба в комбинации с летрозолом с разницей в частоте встречаемости выше 5% по сравнению с монотерапией летрозолом:
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовое кровотечение.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — алопеция, сухость кожи.

Ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и некоторых ингибиторов изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, грейпфрутовый сок) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту мощного ингибитора изофермента CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 мг/сут, рассчитав так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор изофермента CYP3A4. После отмены мощного ингибитора и выведения его из организма, спустя приблизительно 1 нед следует вновь увеличить дозу лапатиниба до рекомендованной.
При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов изофермента CYP3A4 (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.
При необходимости одновременного назначения пациенту мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 до 4500 мг/сут или с 1500 до 5500 мг/сут. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов изофермента CYP3A4. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор изофермента CYP3A4. После отмены мощного индуктора изофермента, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.
Лапатиниб ингибирует in vitro изоферменты CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов.
Лапатиниб является субстратом для транспортных белков P-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять активность и/или распределение лапатиниба.
Лапатиниб ингибирует транспортные белки P-гликопротеин, BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов P-гликопротеина (например дигоксина), BCRP (например топотекана) и OATP1B1 (например розувастатина).
Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином, летрозолом или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.
Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи.

Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 мг.
Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.
Симптомы: зарегистрировано одно сообщение о приеме 3000 мг лапатиниба в течение 10 дней и развившейся диарее 3-й степени и рвоте на 10-й день. Симптомы разрешились после в/в регидратации и отмены терапии.
Лечение: симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен. Специфического антидота к лапатинибу не существует.

Внутрь, за 1 ч до или через 1 ч после еды. Рекомендуемую суточную дозу нельзя делить на приемы.
Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, т.е. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, не следует.
Распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией HER2: рекомендуемая доза лапатиниба — 1250 мг (5 табл.) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с капецитабином. Рекомендуемая доза капецитабина — 2000 мг/м ²/сут, в 2 приема (каждые 12 ч) ежедневно с 1-го по 14-й дни, каждые 21 день. Рекомендуется принимать капецитабин с пищей или в течение 30 мин после приема пищи.
Гормоночувствительная распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией HER2: рекомендуемая доза лапатиниба — 1500 мг (6 табл.) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с ингибитором ароматазы.
Рекомендуемая доза летрозола, ингибитора ароматазы, при сочетанном приеме с лапатинибом — 2,5 мг однократно в сутки. В случае если лапатиниб назначен в комбинации с другим ингибитором ароматазы, необходимо изучить режим дозирования соответствующего альтернативного препарата.
Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы (все показания)
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка 3-й степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального онкологического института США) или в случае снижения ниже допустимой границы нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг/сут при назначении с капецитабином и 1250 мг/сут — с ингибитором ароматазы), и только если фракция выброса левого желудочка находится в пределах нормы.
Интерстициальная болезнь легких/пневмонит: лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальной болезни легких/пневмонита 3-й степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального онкологического института США).
Прочие проявления токсичности препарата: решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда выраженность развивающихся токсических эффектов выше или равна 2-й степени (по классификации нежелательных явлений Национального онкологического института США).
Лечение может быть начато снова с дозы 1250 мг/сут в случае комбинации с ингибитором ароматазы, если выраженность токсических эффектов снизилась до 1-й степени и ниже. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена до 1000 мг/сут в комбинации с капецитабином и 1250 мг/сут в комбинации с ингибитором ароматазы.
Дети: нет опыта применения.
Пожилые пациенты: недостаточно данных о применении лапатиниба пациентами старше 65 лет.
Пациенты с нарушением функции почек: не требуется коррекции режима дозирования. Нет опыта применения лапатиниба пациентами с тяжелыми нарушениями функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени: следует с осторожностью назначать лапатиниб. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) необходимо снижать дозу лапатиниба. Уменьшение дозы с 1250 мг/сут до 750 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1000 мг/сут у таких пациентов приводит к нормализации AUC. При развитии тяжелых проявлений гепатотоксичности необходима отмена препарата, повторное назначение недопустимо.

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Перед началом лечения необходимо обязательно определять фракцию выброса левого желудочка. Контроль фракции выброса левого желудочка должен быть продолжен во время лечения лапатинибом, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до 3-й степени или выше или в случае снижения ниже нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 нед в меньшей дозе (1000 мг/сут), и только если фракция выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы. Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 нед лечения, как правило, ограничивает длительность проводимой терапии.
Имеются сообщения о случаях развития интерстициальной болезни легких и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальной болезни легких/пневмонита.
Рекомендуется назначение противодиарейных препаратов при первом развитии симптомов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (перорально или в/в), приостановление приема лапатиниба или отмена препарата.
Женщинам и мужчинам во время терапии лапатинибом и, как минимум, в течение 3 мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Проявления гепатотоксичности (активность АЛТ или АСТ, превышающая верхнюю границу нормы в 3 раза; содержание общего билирубина, превышающее верхнюю границу нормы в 1,5 раза) наблюдались в клинических исследованиях (<1% пациентов) и пострегистрационном периоде. Гепатотоксичность может быть тяжелой. Случаи с летальным исходом были зарегистрированы, хотя причинно-следственная связь с приемом лапатиниба не была установлена. Гепатотоксичность может развиваться в течение от нескольких дней до нескольких месяцев после начала терапии. Необходимо проводить контроль лабораторных показателей функции печени (аминотрансферазы, билирубина и ЩФ) до начала терапии, далее каждые 4–6 нед в течение курса лечения по клиническим показаниям. При возникновении тяжелых нарушений функции печени необходима отмена лапатиниба, повторное назначение препарата недопустимо.
При назначении лапатиниба пациентам с сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печени рекомендовано снижение дозы лапатиниба.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось. Исходя из механизма действия лапатиниба, нельзя предположить неблагоприятное влияние препарата на такую деятельность. Однако следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочных эффектов лапатиниба.

При температуре не выше 30 °C.