Расилез, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

17.09.2010

Rasilez

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
алискирена гемифумарат	165,75 мг
(соответствует содержанию алискирена — 150 мг)
вспомогательные вещества: МКЦ; кросповидон; повидон; магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный; титана диоксид (Е171); железа оксид красный (Е172); железа оксид черный (Е172); макрогол (полиэтиленгликоль 4000), тальк, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)

в блистерах по 7 шт.; в пачке картонной 1, 2, 4, 8, 12, 14 или 40 блистеров.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
алискирена гемифумарат	331,5 мг
(соответствует содержанию алискирена — 300 мг)
вспомогательные вещества: МКЦ; кросповидон; повидон; магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный; титана диоксид (Е171); железа оксид красный (Е172); железа оксид черный (Е172); макрогол (полиэтиленгликоль 4000), тальк, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)

в блистерах по 7 шт.; в пачке картонной 1, 2, 4, 8, 12, 14 или 40 блистеров.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг — круглые, двояковыпуклые, с фаской, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, без риски, с надпечаткой «IL» на одной стороне и «NVR» — на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг — овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой коричнево-розового цвета,без риски, с надпечаткой «IU» на одной стороне и «NVR» — на другой.

Антигипертензивный препарат.

Фармакологическое действие - антигипертензивное.

Абсорбция. После приема внутрь T_max алискирена в плазме крови составляет 1–3 ч, абсолютная биодоступность — 2,6%. Одновременный прием пищи снижает C_max и AUC алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику препарата. Поэтому алискирен можно применять независимо от приема пищи.
Увеличение C_max и AUC алискирена имеет линейную зависимость от дозы препарата в интервале от 75 до 600 мг.
C_SS алискирена в плазме крови достигается между 5- и 7-м днем при ежедневном приеме 1 раз/сут и остается постоянной при увеличении начальной дозы в 2 раза.
Распределение. После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После в/в введения средний кажущийся объем распределения (V_SS) в равновесном состоянии составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47–51%), независимо от концентрации.
Метаболизм и выведение. Средний T_1/2 алискирена составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч).
Выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (91%). Около 1,4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0,6% алискирена выводится почками. После в/в введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
При применении алискирена у пациентов старше 65 лет коррекция дозы препарата не требуется.
Больные с нарушениями функции почек. Фармакокинетика алискирена изучена у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Показатели AUC и C_max алискирена у пациентов с почечной недостаточностью после однократного применения и после достижения C_SS увеличивались в 0,8–2 раза по сравнению со здоровыми лицами. Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью нарушения почечной функции не выявлено.
Больные с нарушениями функции печени. Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5–9 баллов по шкале Child-Pough).

Селективный ингибитор ренина непептидной структуры.
Секреция ренина почками и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) происходит при снижении ОЦК и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате этого образуется неактивный декапептид — ангиотензин I (ATI), который с помощью АПФ и, частично без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (АТII). АТII является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию натрия, что, в конечном итоге, ведет к повышению АД.
Длительное повышение концентрации АТII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней.
При повышении концентрации АТII в плазме крови отмечается уменьшение секреции ренина по механизму отрицательной обратной связи. Все препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови, что при лечении ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II (APA II) приводит к повышению активности ренина плазмы, однако при лечении алискиреном эффекты отрицательной обратной связи нейтрализуются, в результате чего активность ренина плазмы (у больных с артериальной гипертензией — в среднем на 50–80%), ATI и ATII снижается, как при монотерапии алискиреном, так и при комбинации его с другими гипотензивными препаратами.
Повышение активности ренина плазмы крови напрямую связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией (АГ).
У пациентов с артериальной гипертензией при применении препарата Расилез в дозе 150 и 300 мг 1 раз/сут отмечается дозозависимое продолжительное снижение как сАД, так и дАД в течение 24 ч, включая ранние утренние часы. При приеме препарата Расилез в дозе 300 мг/сут, отношение остаточного действия препарата к максимальному или целевому для дАД составляет 98%.
Через 2 нед регулярного приема препарата отмечается снижение АД на 85–90% от максимального, гипотензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного (до 1 года) применения.
После прекращения лечения препаратом Расилез наблюдается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома «отмены» и повышения активности ренина плазмы крови.
Через 4 нед с момента отмены препарата Расилез уровень АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.
При применении препарата впервые не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта «первой дозы») и рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию.
При применении препарата Расилез в виде монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами чрезмерное снижение АД наблюдается в 0,1 и 1% случаев соответственно.
Комбинированная терапия препаратом Расилез с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, блокаторами кальциевых каналов (БКК) и диуретиками хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД. Частота развития сухого кашля достоверно ниже у больных, получавших комбинацию препарата Расилез с ингибитором АПФ рамиприлом, по сравнению с мототерапией рамиприлом (1,8 и 4,7% соответственно). При применении препарата Расилез в комбинации с БКК амлодипином в дозе 10 мг снижается частота периферических отеков по сравнению с монотерапией амлодипином (2,1 и 11,4% соответственно).
Монотерапия препаратом Расилез при сахарном диабете позволяет достигать эффективного и безопасного снижения АД. У больных с сопутствующим сахарным диабетом применение препарата Расилез в комбинации с рамиприлом приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.
У больных с АГ, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом дополнительное назначение препарата Расилез обеспечивает снижение АД, сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином.
Выраженность антигипертензивного эффекта препарата не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.
У пациентов с имеющейся (или в анамнезе) АГ и компенсированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) стабильного течения, получавших стандартную терапию в связи с ХСН (ингибиторами АПФ или APA II, бета-адреноблокаторами и для трети больных — антагонистами альдостерона), включение в стандартную терапию препарата Расилез в дозе 150 мг/сут, хорошо переносится. Уровень мозгового натрийуретического пептида (МНП) снижается на 25% в группе пациентов, получавших препарат Расилез, по сравнению с группой плацебо.
У пациентов с АГ, сахарным диабетом типа 2 и нефропатией, получавших лозартан в дозировке 100 мг и оптимизированную антигипертензивную сопутствующую терапию, добавление препарата Расилез в дозе 300 мг/сут ведет к клинически значимому снижению соотношения альбумин-креатинин в моче на 20% по сравнению с плацебо, т.е. с 58 до 46 мг/ммоль. Процент пациентов со снижением соотношения альбумин-кретинин в моче минимум на 50% по сравнению с исходным составляет 24,7 и 12,5% — в группах препарата Расилез и плацебо соответственно.

Артериальная гипертензия.

повышенная чувствительность к алискирену или любому другому компоненту препарата;
тяжелые нарушения функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л — для женщин и >177 мкмоль/л — для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации — <30 мл/мин);
нефротический синдром;
реноваскулярная гипертензия;
регулярное проведение процедуры гемодиализа;
нарушения функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Child-Pough);
детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата Расилез не установлена).
С осторожностью:
односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
сахарный диабет;
сниженный ОЦК;
гипонатриемия, гиперкалиемия;
после трансплантации почки.
Безопасность применения препарата Расилез у больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки не установлена.

Данных по безопасности применения препарата Расилез при беременности недостаточно. Применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорожденного, а также приводить к их гибели. Препарат Расилез, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, не следует применять при беременности и у женщин, планирующих беременность.
Перед назначением препаратов, влияющих на РААС, врачу следует проинформировать пациенток детородного возраста о возможности потенциального риска для плода при применении данных ЛС при беременности. При наступлении беременности в период лечения препаратом Расилез прием препарата следует немедленно прекратить.
Неизвестно, выделяется ли алискирен с грудным молоком у человека. При необходимости проведения терапии в период лактации следует прекратить грудное вскармливание на время приема препарата.

Безопасность применения препарата Расилез оценивалась более чем у 7800 пациентов. Частота нежелательных реакций не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью.
При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота нежелательных реакций была сходной с таковой при использовании плацебо. Нежелательные реакции в целом были умеренно выражены, носили временный характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Наиболее часто при применении препарата Расилез у пациентов наблюдалась диарея.
При применении препарата не отмечалось повышения частоты развития сухого кашля, характерного для ингибиторов АПФ. Частота развития сухого кашля на фоне лечения препаратом Расилез (0,9%) была сходной с таковой при приеме плацебо (0,6%).
В ходе клинических исследований в группе препарата Расилез частота развития ангионевротического отека была сходна с таковой в группе плацебо или гидрохлоротиазида.
Частота развития побочных реакций, вероятно связанных с применением препарата, оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы частота побочных реакций представлена в порядке уменьшения значимости.
Со стороны пищеварительного тракта: часто — диарея.
Дерматологические реакции: иногда — кожная сыпь.
Изменения лабораторных показателей: редко — на фоне монотерапии наблюдалось незначительное снижение концентрации гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0,05 ммоль/л и 0,16% соответственно), не требовавшее отмены лечения (снижение концентрации гемоглобина и гематокрита наблюдается также при применении других препаратов, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II); незначительное повышение концентрации калия в сыворотке крови у пациентов с эссенциальной АГ (0,9% в сравнении с 0,6% при приеме плацебо).
Не наблюдалось клинически значимых изменений показателей общего холестерина, ЛПВП, а также триглицеридов, глюкозы или мочевой кислоты натощак.
Аллергические реакции: в отдельных случаях — ангионевротический отек.

Вероятность взаимодействия алискирена с другими ЛС низкая.
Не было выявлено клинически значимого взаимодействия алискирена с аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, фенофибратом, пиоглитазоном, аллопуринолом, изосорбида 5-мононитратом, ирбесартаном, дигоксином, рамиприлом и гидрохлоротиазидом.
При применени алискирена и одним из указанных ниже препаратов возможно изменение C_max или AUC: валсартан (снижение на 28%), метформин (снижение на 28%), амлодипин (повышение на 29%), циметидин (повышение на 19%). Поскольку при совместном применении алискирен не оказывает значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, валсартана, метформина, амлодипина, при одновременном назначении изменения доз препарата Расилез или вышеперечисленных препаратов не требуется.
Взаимодействие на уровне цитохрома P450. Алискирен не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и CYP3A) и не индуцирует изофермент CYP3A4. Поскольку алискирен в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов системы цитохрома Р450, клинически значимое влияние препарата Расилез на биодоступность препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 или метаболизирующихся с его участием, маловероятно.
Взаимодействие на уровне P-гликопротеина (Pgp), кодируемого генами MDR1/Mdr1a/1b. Поскольку в экспериментальных исследованиях было установлено, что Pgp (мембранный переносчик молекул) играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетики последнего при одновременном применении с веществами, ингибирующими Pgp (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно активными Pgp-ингибиторами, такими как атенолол, дигоксин, амлодипин и циметидин.
При одновременном применении с активным Pgp-ингибитором аторвастатином (в дозе 80 мг/сут) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и C_max алискирена (доза 300 мг/сут) на 50%.
При одновременном приеме активного Pgp-ингибитора кетоконазола (200 мг) и алискирена (300 мг) наблюдается повышение плазменной концентрации последнего (AUC и C_max) на 80%. В экспериментальных исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции последнего из ЖКТ и снижению его выведения с желчью. Изменения плазменной концентрации алискирена при одновременном применении с кетоконазолом или аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность препарата при дозе 600 мг и увеличении максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 раза. При применении алискирена вместе с кетоконазолом или аторвастатином коррекция дозы алискирена не требуется.
При применении с таким высокоактивным Pgp-ингибитором, как циклоспорин (200 и 600 мг), у здоровых лиц отмечалось увеличение C_max и AUC алискирена (75 мг) в 2,5 и 5 раз соответственно. В связи с этим не рекомендуется применять препарат Расилез одновременно с циклоспорином.
При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и C_max фуросемида на 28 и 49% соответственно. Для предотвращения возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.
Учитывая опыт применения других препаратов, влияющих на РААС, следует с осторожностью назначать алискирен вместе с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими лекарственными средствами, которые способны повышать концентрацию калия в крови.

Имеются ограниченные данные по передозировке препарата.
Симптомы: наиболее вероятный и основной симптом — выраженное снижение АД.
Лечение: поддерживающая терапия.

Внутрь, независимо от приема пищи, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами.
Рекомендуемая начальная доза препарата Расилез составляет 150 мг 1 раз в сутки. Развитие антигипертензивного эффекта наблюдается через 2 нед после начала терапии в дозе 150 мг 1 раз в сутки. При недостаточном контроле АД доза препарата может быть увеличена до 300 мг 1 раз/сут.
У пациентов старше 65 лет коррекция дозы препарата не требуется.
Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Поскольку эффективность и безопасность препарата Расилез у детей и подростков (младше 18 лет) пока не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории пациентов.
У пациентов с нарушениями функции почек (при скорости клубочковой фильтрации более 30 мл/мин) и печени от легкой до умеренной степени (5–9 баллов по Child-Pough) коррекция дозы препарата не требуется.

У больных сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5,5%). При применении препарата Расилез и других препаратов, влияющих на РААС, у пациентов, страдающих сахарным диабетом, необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.
Прием препарата следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (например при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, конечностей, губ, языка). На фоне терапии препаратом Расилез возможно повышение концентрации калия, креатинина, азота мочевины крови, характерное для препаратов, влияющих на РААС.
В начале лечения препаратом Расилез у пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (в т.ч. на фоне высоких доз диуретиков) возможна симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением препарата следует провести коррекцию нарушений водно-солевого баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением

При температуре не выше 30 °C.